Nat Communi：一次麻醉药，缄默六天，徐州医科大学曹君利等发现丙泊酚把“厌酒开关”卡在缰核里

酒精是全球使用最为广泛的成瘾性物质，饮酒是可预防性死亡的首要诱因之一，同时也是暴力事件、意外事故与社会危害的重要危险因素。然而，目前获批用于酒精使用障碍（AUD）的药物治疗方案存在诸多局限：疗效欠佳、治疗效应持续时间短或耐受性差，这些问题共同导致患者长期依从性不佳。因此，临床上亟需开发起效迅速、疗效持久且耐受性更好的新型药物干预策略。

自主饮酒是整合生理与心理过程的复杂行为，由饮酒带来的正性（奖赏）强化效应与负性（厌恶）强化效应之间的动态平衡所调控。药物诱发的厌恶效应是机体抵御物质滥用的一种内源性保护机制，能够减弱觅药行为，这也为减少酒精摄入提供了极具潜力的治疗方向。

越来越多证据表明，外侧缰核（LHb）是脑内关键的抗奖赏中枢，主要负责编码负性价值信号。酒精戒断期间LHb神经元活动增强，与负性情绪状态同步出现。损毁LHb可减弱酒精条件性味觉厌恶，并升高小鼠自主乙醇摄入量；而激活LHb神经元则能够抑制饮酒行为。以上结果提示，LHb是用于减少饮酒行为的重要干预靶点。

5-HT2C 受体的 V209 位点介导丙泊酚对饮酒行为的调控作用（摘自Nature Communications ）

除参与酒精相关行为调控外，LHb也可被丙泊酚激活，并介导丙泊酚的镇静、麻醉效应。丙泊酚是临床广泛使用的静脉麻醉药，具有起效快、代谢迅速、可控性强的特点。近期研究在动物模型中探究了丙泊酚对焦虑、抑郁样行为的作用，同时也在人体中观察其对睡眠相关指标的影响。

上述研究发现部分行为或主观改变可以在丙泊酚急性药理作用消退后依然存在，提示存在持续时间更长的神经适应性改变。这也引出一种猜想：丙泊酚或许可以通过长效机制抑制酒精摄入。鉴于LHb神经元对丙泊酚高度敏感，本研究提出假说：丙泊酚通过靶向LHb调控小鼠自主饮酒行为。

本研究对该假说进行验证，发现单次给予丙泊酚可诱导一组特定LHb神经元集群产生持续性过度兴奋，进而长久抑制小鼠的自主酒精摄入。此外，研究发现该神经元集群高表达5-HT2C受体，并证实丙泊酚抑制饮酒的效应依赖于该受体上一个特定氨基酸残基。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-79118-z